经颅磁刺激联合脑电图（TMS-EEG）技术介绍（上）

1. 经颅磁刺激和脑电图产品技术简介

以脑电图为代表的电生理测量可以在毫秒级的时间量度上探测神经活动，具有极高的时间分辨率。脑电图与主动任务相结合的研究同样发现一些原先判断为无意识的患者在执行特定任务时有主动反应。研究者们开发了很多复杂的脑电分析算法，如双谱指数、功率谱分析、神经复杂度等等，但这些算法大多用于分析仅反应背景神经活动的静息态脑电，背景活动与“刺激-响应”过程相比缺少很多重要信息。

神经影像和脑电可以绕开行为学评估的部分限制因素，不少评估指标在组间水平上可区分意识状态，但目前尚无法应用于个体水平，而且很多评估同样需要患者保留语言理解功能及主动参与配合。作为一种新技术，经颅磁刺激联合多导联脑电图（TMS-EEG）克服了上述各种技术方法的缺点，无需患者主动参与配合，无需语言或动作输出，也不受评估者的主观影响，可应用于床旁评估脑功能。 一些研究者认为该技术可能在个体水平上得到精确的意识评估结果。

2. 经颅磁刺激联合脑电图（TMS-EEG）技术 

自 20 世纪 80 年代以来经颅磁刺激（TMS）技术即开始广泛应用于神经和心理学研究领域。这是一种无创的技术，通过线圈作用于头皮产生强而短暂的磁脉冲刺激大脑皮层。磁场强度的快速变化诱导组织中产生感应电流，导致局限区域皮层神经元的去极化和激活。磁场强度随距离线圈距离的增加迅速衰减，因此TMS作用的深度十分有限，局限于皮层表面，在刺激点位置可到达白质，刺激的范围也是有限的。按照刺激模式经颅磁刺激可分为单脉冲、双脉冲和重复经颅磁刺激。最初，研究者对运动皮层行单脉冲 TMS，通过肌电图记录到了外周肌肉肌电反应。重复经颅磁刺激（rTMS）分为高频（刺激频率高于 1Hz）和低频（刺激频率低于1Hz）刺激。重复经颅磁刺激可诱发皮层局部神经元持久的激活 （高频刺激）或抑制（低频刺激），具有延迟效应，可能有神经重塑的功能，而 研究者通过观察刺激后激发的行为或认知功能改变来研究 rTMS 的效应。近几年来，随着技术的进步，发明了磁兼容的脑电电极和放大器，使得 TMS 刺激下同步记录不受干扰的脑电成为可能，经颅磁刺激联合脑电图（TMS-EEG）技术因此诞生。运用 TMS-EEG 技术，我们记录到脑本身对磁刺激的反应，与肌电或行为认知观察相比，因果关系更为明确更为直接。

3. 经颅磁刺激联合脑电图（TMS-EEG）技术应用方向

TMS 在神经科学研究和临床治疗方面有广泛的应用。比如 rTMS 可以活化或抑制特定区域；用于研究认知，脑与行为的关系；治疗功能性障碍疾病（如抑郁，耳鸣，疼痛等）和大脑的代谢功能紊乱；用于训练周边肌肉，也可以缓解肌肉的功能退化。在美国 rTMS 已被 FDA 批准用于抑郁症的单药治疗。目前世界上已有超过 3000 个机构在使用 TMS 刺激器用于科研，诊断和治疗。 

目前根据已查的文献 TMS 与 EEG 之间影响关系分为几类： 

1、影响诱发电位（SEP 与 VEP） 

2、影响事件相关电位（常见的为听觉或者视觉的 P300、ERN、CNV、N2 等特征波形） 

3、影响 EEG 的能量值或者功率谱等（alpha 居多、部分为 gamma、beta 等） 影响的值与刺激的范式有关，具体可以参阅文献 A Review of Combined TMS-EEG Studies to Characterize Lasting Effects of Repetitive TMS and Assess Their Usefulness in Cognitive and Clinical Neuroscience 

通过可查阅的文献，现在 TMS-EEG 同步采集主要应用于情绪、康复、疲劳、 麻醉药物、认知研究、躯体感觉皮层、毒品、成瘾性等众多研究领域中。

4. 经颅磁刺激联合脑电图（TMS-EEG）技术应用前景

目前经颅磁刺激（TMS）与脑电（EEG）采集系统结合进行 TMS 诱发电位分析是一种有效地揭示脑功能的方法。TMS 诱发电位分析目前使用的主要方法有：直接波形分析、频谱分析、全局平均场幅度方法（GMFA）、最小范数估计（MNE）等。TMS 诱发电位的研究正处于蓬勃发展阶段，现阶段主要应用在分析 TMS 对大脑的影响、探索大脑功能、研究神经连接以及分析神经类药物的作用等方面，目前已经在一些领域获得了很多的科研成果，对于揭示大脑认知，干涉大脑神经活动具有很深远的意义。另外使用 TMS 引起的局部大脑区域短暂、 虚拟损伤还可以给认知神经科学研究提供补充手段，EEG 高时间分辨率可以让 TMS-EEG 技术可以用来研究大脑功能联通性、注意的机制、大脑不同频率的振荡关系等问题，在近段时间仍将是最有效最前沿的研究方向。

4.1 TMS 在科学研究中的应用

（1）皮质功能区定位研究 

（2）视觉研究 

（3）感觉与运动研究 

（4）皮质生理功能研究 

（5）大脑神经可塑性研究 

（6）神经系统疾病中皮质兴奋性的改变 

（7）认知和心理学研究 

（8）情绪调控 

（9）更多应用的检索

4.2 TMS 临床检查与评估中的应用

（1）运动阈值 MT 

（2）运动诱发电位 MEP 

（3）中枢运动传导时间 CMCT 

（4）成对经颅磁刺激 ppTMS 

（5）中枢静息期 SP 

（6）皮质的联系和传导 

（7）TMS 的联合应用

4.3 TMS 临床应用的学科

（1）神经科：TMS 可用于诊断和治疗的疾病包括：癫痫病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症、肌张力障碍性疾病、运动神经元疾病、多发性硬化、亨廷顿舞蹈症、吉兰-巴雷综合症、偏头痛等。 

（2）精神科：常用于治疗药物难治性抑郁症、狂躁症、强迫症、创伤后应激障碍、精神分裂症、小儿多动症、孤独症、幻听、耳鸣、睡眠障碍等。 

（3）康复科：常用于诊断、治疗脑卒中、脊髓损伤、肌纤维痛、外周神经损伤、 运动功能障碍等疾病。 

（4）其他科室：呼吸内科用于刺激膈肌运动、辅助呼吸；妇产科用于产后抑郁症、产后尿潴留、尿失禁；小儿科用于检测神经发育、治疗小儿脑瘫和其他神经精神性疾病；另外还可以治疗成瘾性疾病，如吸毒、抽烟、酗酒、上网成瘾等。

应用研究领域

• 认知心理学 
• 神经科学 

其他无创功能定位技术，如 fMRI 是观察在给受试者特定任务时大脑区域的激活情况，但无任何证据可以证明激活区域确实用于该任务，只能说明该区域与任务具有相关性。而采用 TMS 刺激抑制相关区域的电位活动，受试者在执行任务时表现变差，就是说明该区域用于执行该任务的有力的证据。例如要求受试者记忆并重复一串数字，fMRI 的显示激活前额区（PFC），表明该区与短时记忆有关。如果通过 TMS 刺激 PFC，受试者的数字以及能力降低，就可以证明 PFC 是用于短时记忆的，因为抑制受试者 PFC 电活动导致短时记忆的能力降低。 

临床

TMS 和 rTMS 也可用于诊断和治疗，TMS-EEG 可为治疗和诊断提供更为准确的治疗方案和位置。 

诊断

临床诊断主要为测定特定大脑回路的活动和功能，目前被广泛接受的是测定 初级运动皮层与肌肉（如 MEP 波幅，MEP 潜伏期，）中枢运动传导时间等。rTMS （theta-burst 刺激，成对相关刺激）也可用于大脑重塑型的测定。TMS-EEG 研究治疗过程中位置、节律波和潜伏期等变化规律，对疾病康复和治疗有指导作用， 并具有重要的科研价值。 

• 中风 
• 脊柱损伤
• 多发性硬化症
• 运动神经元疾病
• 大脑重塑性异常等

治疗

大量研究表明 TMS 和 rTMS 可治疗多种神经和精神疾病。目前被广泛接受的疾病治疗为抑郁症，TMS 已被欧洲，加拿大，澳大利亚和美国等多个国家批准可用于临床抑郁症的治疗。TMS-EEG 研究治疗过程中位置、节律波和潜伏期等变化规律，对疾病康复和治疗有指导作用，并具有重要的科研价值。TMS-EEG 可用于以下疾病的治疗和研究：

神经疾病 ：弱视 、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、慢性疼痛、语言障碍、肌张力障碍、癫痫 、纤维肌痛、偏侧空间忽视 、偏头痛 、帕金森病、中风 、失语 、耳鸣以及自闭症等 

精神疾病 ：抑郁症、强迫症、幻肢、 狂躁、幻听以及精神分裂症等 

安全性

根据安全指导说明进行操作，TMS 刺激是非常安全的。诱发发作（在安全指导出现之前有 8 例，1998 年后至今共 7 例）- 而具权威机构报道至少 6620 个人使用过 TMS，发作率只有 0.1%。如果有短暂性头痛和听力变化（可复用一些温和的药物，或佩戴耳机），使用特殊的 TMS-EEG 能够研究治疗过程中位置、节律波和潜伏期等变化规律，对疾病康复和治疗有指导作用，并具有重要的科研价值，且未收到任何正确操作下的不良报告。

禁忌

由于 TMS 是高强度磁场诱发脑电活动的变化，特殊的人群不适合做此治疗或实验：

• 癫痫病史
• 颅内压增高
• 脑部病变（血管，创伤，肿瘤）
• 头部（包括嘴巴里）有金属物质 
• 电子设备（心脏起搏器，植入治疗泵，DBS，植入人工耳蜗）
• 怀孕 
• 服用降低惊厥阈值的药物

经颅磁刺激联合脑电图（TMS-EEG）技术同步采集要求 

为提高信号记录的质量，脑电通常选用 64 导联及以上的脑电图设备进行采集，电极为特制的磁兼容电极，可减少 TMS 相关伪迹信号。磁刺激可能诱发眼肌、面部肌肉抽动，给信号记录带来干扰，为降低此项干扰，通常选择邻近中线头皮区域为刺激部位。此外，为避免听觉诱发的脑电干扰，记录时可予以患者佩戴耳塞或通过耳机播放白噪声屏蔽听觉刺激。为进一步规范刺激参数，提高刺激的精度和可重复性，建议最好能配备导航系统，一方面可提高刺激部位的准确性， 另一方面可通过导航系统明确头皮至皮层的相对距离，有助于评估计算 TMS 在皮层区域诱发的真实电场强度。另外 TMS-EEG 同步采集的需要放大器具有特殊设计，避免强磁场下对设备的干扰，对 EEG 图形的干扰。