本研究Mental individuation of imagined finger movements can be achieved using TMS-based neurofeedback 发表于2021年的NeuroImage（IF:5.7），来自苏黎世联邦理工学院的Ernest Mihelj为第一作者。
摘要
在不产生明显较大动作的情况下，神经反馈(NF)结合运动想象(MI)可用于训练个体自主调节感觉运动。但是到目前为止，NF方法在心理训练特定的手和手指动作方面的效果还比较有限。本研究采用了一种基于经颅磁刺激(TMS)的新方案来检测MI诱导的初级运动皮层(M1)的运动模式，旨在选择性的增强单个手指运动的神经性表征。
研究发现，有信息反馈的TMS-NF训练，能够使参与者有选择地激活一个手指的皮层运动兴奋性，同时抑制同一只手其他手指的兴奋性，这是单独使用MI训练无法完成的。脑电图的测量结果表明，采用运动想象的方式针对性地实现某个手指的兴奋，将会伴随着大脑感觉运动节律强烈的去同步化，尤其是在β频段。此外，与未提供神经反馈的对照组相比，有信息反馈的TMS-NF组促进了更具有区分度的单个手指的脑电激活模式产生。
研究结果表明，即使不进行明显的运动，使用基于TMS的神经反馈也能够有选择地控制单个手指运动所对应的运动皮层的兴奋性，因此可以认为TMS-NF是一种获得手指个性化能力的新方法。这可能为中风或脊髓损伤后的康复提供新的治疗模式。
研究背景
近年来，神经反馈(NF)方法在科学和商业领域都获得了较多的关注。脑电图(EEG)因其简洁的操作和较高的时间分辨率，已成为非侵入性NF中最常用的神经成像方式。基于脑电图的NF方法通常会从大脑状态中提取信息，不仅将其转化为操作外部设备的控制命令，同时也转化为一种神经反馈给用户。
运动想象(MI)，即参与者在脑内模拟运动。MI与感觉运动节律(SMR)存在显著的去同步化。有研究发现，在脑损伤病人和健康群体中，MI引起SMRs的改变均可以使用EEG来测量。以往的很多研究也证明，可以通过MI来调节SMR，并且基于MI的训练对恢复受损的运动功能有益。但是，在完成一些对区分度要求比较高的MI任务，例如单指运动时，基于脑电图的NF的实用性是比较有限的。
因此，本研究提出了一种通过NF支持单指运动MI的替代方法，并提出了一种新的方案，即使用经颅磁刺激(TMS)来检测初级运动皮层(M1)中MI诱导的运动模式。
研究方法
01 被试
基于功效分析的结果，本研究一共招募20名被试，随机分到实验组(10人，年龄26.2±3.79岁，女性3人)和对照组(10人，年龄25.4±2.72岁，女性4人)。
02 实验设计
如图1A所示，每次试验开始时，都会显示4个圆圈，代表记录的手部肌肉的背景肌电图(从左到右的圆圈分别是：右手拇短外展肌(APB)、右手第一背骨间肌(FDI)、右手指小外展肌(ADM)和左手第一背骨间肌(FDI)。如果该肌肉的肌电信号均方根(rms)大于7毫伏，则圆圈变为红色。试验能够继续进行的基本要求是屏幕上的4个圆圈均为绿色且持续时间至少为500 ms。如图1B所示，当这一基本要求得到满足时，会出现一条提示，表明MI阶段开始，间隔时间为4 ~ 6 s。这时，屏幕会提示参与者使用提示的手指(拇指、食指或小指)进行MI，这一过程持续到开始施加TMS脉冲为止。
此外，在MI期间，需要保持背景肌电低于7毫伏。如图C所示，在指示的MI进行后的4-6 s给予TMS脉冲并实时计算右侧3块肌肉在TMS诱发之后的运动诱发电位(MEP)波幅。
图1 实验设计
03 TMS的神经反馈
使用Matlab的Psychophysics Toolbox-3和额外的自定义脚本创建和呈现刺激。在施加TMS脉冲后500ms，通过显示右手各肌肉的标准化MEP振幅来提供反馈。如图1所示，分别用3个矩形条的高度表示拇指、食指和小指标准化后的MEP值，水平白线则表示前10次静息状态MEP的平均波幅。当矩形条高度超过白线时，说明运动想象期间的MEP振幅大于静息状态时的MEP振幅，MI得到了激活。当矩形条高度低于白线时，说明运动想象期间的MEP波幅低于静息状态时的MEP波幅，MI受到了抑制。
被试被要求根据指示调整他们的MI策略，使靶肌肉矩形条位于白线上方，非靶肌肉矩形条位于白线下方。
04 EEG信号采集本研究使用的64导Ag/AgCl actiCAP主动电极、actiCHamp Plus放大器和EEG信号采集软件Recorder均为德国Brain Products生产，深圳瀚翔脑科学技术股份有限公司国内总代理。使用MNE Python进行数据分析。电极按照扩展的国际10-20系统放置。所有数据均在1 kHz采样频率下记录，实验过程中所有阻抗均保持在10 ~ 15kΩ以下。
05 数据预处理
采用以下步骤对脑电数据进行预处理:首先，对MI开始前3s到MI第4s为止的数据进行处理，以去除由TMS脉冲引起的实质性伪迹。随后将数据降采样至500 Hz, 100 Hz低通滤波，0.1 Hz高通滤波。然后，使用fastica算法进行独立成分分析(ICA)，并去除与眼睛、运动伪迹、牙齿咬合和电源线噪声相关的成分。观察并剔除包含非典型噪声成分(如肌肉活动引起的)的波段。然后将离线数据重新引用为一个平均参考。从MI周期前1.5s到MI周期后的3.5s提取重要的时间点。采用多窗口法计算时频表征(TFR)。该方法计算正交锥的谱密度，并对每个通道进行平均。
06 与事件相关的去同步分析（ERD）
事件相关去同步分析(ERD)反映了与MI处理相关的振荡活动的减少。练习期的基线经过标准化后为MI期前1s的平均活动水平。考虑到μ和β频段在MI相关研究中的重要性，进一步检查在μ(8-12 Hz)、低β(12-20 Hz)和高β(20-28 Hz)频段内的平均功率。包括61个头皮电极的拓扑图显示了在整个3.5s的MI期间(图3A)和TMS脉冲前最后1.5s的MI期间(图4B)的平均相对功率活动水平。
07 表征相似性分析（RSA）
表征相似性分析(RSAs)主要进行MEP和EEG测量。
对于MEP的分析，使用的是标准化的波峰到波峰的MEP振幅和标准化的MEP均方根(从3个右手肌电电极中提取)。然后，我们使用特征向量来计算条件之间的交叉验证欧几里得距离。这一过程产生了一个表征相异性矩阵(RDM)，用于表示每个session的条件和参与者之间的指间距离。接下来，从RDM中，我们通过平均非对角线元素来估计“手指区分度”，通过一个数字来捕捉三个MI条件下MEP特征之间的距离。MI产生的MEP图形越清晰，手指区分度评分越高。
对脑电数据进行了类似的RSA。将预处理和功率转换后的脑电数据细分为3个功率频段(μ、低β和高β频段)。对每个频段分别重复相同的处理过程（具体过程详见文献），并将转换后的15个电极与每个点电极估计出的条件特异性β系数与3个感觉运动功率频段(μ，低β和高β)串联起来，最终产生表征相异性矩阵(RDM)，通过平均非对角线元素来估计手指区分度评分。
结果
01 TMS-NF训练促进皮层运动兴奋性的选择性调节
首先比较在训练过程中，NF组和对照组的MEP波幅的变化(图2A)。结果发现，两组在调节靶肌和非靶肌MEP波幅方面存在差异:NF组成功地调节了MI，使靶肌的MEP激活，非靶肌的MEP抑制。在对照组中，靶肌MEP有大于非靶肌MEP的趋势，但这种差异比NF组小得多，并且在训练过程中变化较小。
图2 TMS-NF促进手指选择性调节皮质运动兴奋性
注：图A中接受TMS-NF训练的被试(左图)学会了激活靶肌肉的兴奋性(圆圈)，同时抑制非靶肌肉的兴奋性(叉)。
02 假设驱动的脑电图分析:运动想象引起的事件相关去同步被TMS-NF训练调节
事件相关去同步(ERD)，这是基于脑电图的与MI相关的神经过程的稳定标记。如图3所示，单个手指MI引起了覆盖感觉运动区域的μ和β节律的ERD。NF组的ERD较对照组明显增强。
图3 感觉运动区域的ERD
03 数据驱动分析:TMS-NF训练调节额-中央和顶-枕电极的活动
在主要包含额中央电极的双侧聚类中，检测到NF的 μ ERD比对照组有更高的趋势(pcluster=0.100;图4)。对于低β频段，双侧额中央簇(组效应,pcluster=0.013)检测到显著较高的ERD，且与mu ERD检测到的电极簇重叠。此外，右侧顶枕电极簇的低β频段ERD存在显著的组间差异(组效应，pcluster=0.008)。对于这两个簇，ERD在NF中比对照组更强(图4A)。最后，在高β频段检测到与低β频段高度相似的右侧顶枕区簇，其中ERD在NF组中显著强于对照组(pcluster=0.008;图4)。
在顶枕电极簇，高β频段ERD随着训练逐渐增加，但仅在NF组中增加，而对照组几乎没有增加。这些结果表明，TMS-NF可能影响了与感觉运动处理相关的高级区域的活动。
图4 群组的全脑分析和感觉运动节律的时间效应
04 TMS-NF训练导致手指间可分离程度增强
表征相似性分析(RSA)是一种多变量方法，可用于推断不同MI任务是否由特定的神经活动模式表示。分析结果发现，手指区分度评分在准备休息期间比较小，但在开始MI后逐渐增加，表明在拇指、食指和小指进行MI时，EEG激活模式差异越来越大(图5)。与对照组相比，NF组的手指可分离程度显著增加(图6;组 x session 交互X2(4,10)=17.55, p = 0.001)。
图6 单指表征下神经模式的可分离程度
结论
研究结果表明，基于TMS诱发的运动电位提供神经反馈时，被试能够通过运动想像这一形式有选择地控制单个手指运动所对应的运动皮层的兴奋性。即TMS-NF训练能够使被试激活目标手指的皮层运动兴奋性，同时抑制非目标手指的皮层运动兴奋性。
脑电图的测量结果表明，在MI任务期间，手指个性化与感觉运动节律的去同步化有关，采用运动想象的方式针对性地实现某个手指的兴奋，将会伴随着大脑感觉运动节律强烈的去同步化，尤其是在β频段。这一结果能够在左侧感觉运动簇、双侧额叶电极簇和右侧顶枕电极簇中观察到。
此外，单个手指MI对应的神经激活模式被证明是有区分度的，提供神经反馈比不提供神经反馈的区分度要更高。
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